Заболевание

Рубрики

Новое на сайте


ИНГИБИТОРЫ ФДЭ — 5: широкие возможности лечения эректильной дисфункции

«Виагра»  (силденафил),  «Левитра»  (варденафил),     «Сиалис» (тадалафил) являют  собой  три  мощных   бренда, конкурирующих между     собой    за     целевую    группу   потребителей  –  мужчин, страдающих     сексуальными       расстройствами.        Масштабные клинические исследования позволили подтвердить безопасность   и действенность каждого из  них,  особенности  приёма  и  различия в эффектах.  Знание  врача в  фармакокинетике   препаратов  и анализ мотивов,  которые    движут     больными    при    выборе     лечения, позволяют  более  рационально и  корректно  подходить  к  подбору адекватной терапии.

Автор: А.М.Корниенко

Институт Урологии АМН Украины

Стремительное развитие сексуальной медицины в последнее десятилетие значительно подняло уровень стандартов и требований, предъявляемых к диагностике и лечению профильных больных. Понятие «качество жизни», принимаемое нами как один из критериев успешного лечения, подразумевает удовлетворенность своей сексуальной жизнью не только в разрезе физиологических функций, но и в области эмоционального, духовного общения, создание комфортного психологического микроклимата супружеской пары.

Тем не менее, значимой остается проблема эректильной дисфункции (ЭД), распространенность которой имеет тенденцию к увеличению. Причины данного состояния  могут быть как органической, так и психогенной природы, что так же объясняет и большое количество  смешанных форм половой дисфункции.

Среди общей популяции мужчин около 10%  страдают ЭД, а в группе мужчин 40-70 лет — до 52%. Значительная  распространенность данной патологии делает необходимым поиск новых подходов в изучении патогенеза ЭД, усовершенствование уже имеющихся и поиск новых методов лечения. Являясь столь часто встречающимся нарушением, распространённость которого, согласно прогнозам, должна резко возрасти в течение следующих 25 лет, ЭД может быть биоповеденческим маркёром целого ряда соматических и психологических проблем.

Клиническая картина заболевания – неспособность к достижению и поддержанию эрекции во время полового акта является следствием нарушений и дисбаланса при взаимодействии целого ряда систем: центральной и вегетативной  нервной  системы, сердечно-сосудистой, эндокринной и др. Факторы риска и патогенного влияния на эректильную функцию включают в себя сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, нарушение ритма половой жизни, хроническую усталость, курение, злоупотребление алкоголем, медикаментозное воздействие. Сопутствующие эмоциональные перегрузки, психотравмирующие ситуации, депрессивные состояния также оказывают выраженное негативное воздействие на сексуальные возможности мужчины [3].

Анализ половой функции производится с помощью анкеты Международного индекса эректильной функции IIEF (International Index of Erectile Function) [9], которая дает возможность оценки пациентом либидо, эректильной функции, оргазма, чувства удовлетворенности от полового акта и общую удовлетворенность.

Диагностика ЭД основывается на сборе анамнеза, клинического, лабораторного и специализированного обследования (реофаллография, допплерография, плетизмография, оценка бульбо-кавернозного рефлекса, уровня гормонов, психологическое тестирование). В дополнение к этому, целенаправленное изучение биохимических механизмов эрекции предоставляет возможность как воздействия на симптоматику, так и подбора патогенетического  лечения [2].

По современным представлениям, сексуальная стимуляция вызывает продукцию оксида азота эндотелием сосудов кавернозных тел, который опосредованно, через повышение уровня циклогуанизинфосфата (цГМФ), ведет к релаксации гладкомышечных волокон артериальных сосудов и пещеристых тел, сдавлению венул (вено-окклюзивный механизм), блокированию оттока крови и, соответственно, тумисценции полового члена. Воздействие фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ) вызывает инактивацию цГМФ и превращение его в 5-гуанозинмонофосфат (ГМФ), что приводит к детумисценции.

Зарегистрированный в 1998 году препарат «Виагра» (силденафила цитрат) в настоящее время рассматривается как «золотой стандарт» в лечении ЭД. Блокирование ФДЭ позволяет замедлить метаболизм цГМФ и, соответственно, в ответ на сексуальную стимуляцию, достичь устойчивой физиологической эрекции. Пероральная терапия силденафилом, в своё время, позволила отойти от более инвазивных методов лечения, снизить частоту осложнений, улучшить  возможности  психологической реабилитации пациентов.

Профиль эффективности и безопасности силденафила был изучен в течение > 11000  пациенто-лет  наблюдений в клинических исследованиях, и на 2001год этот препарат назначался > 10 миллионам мужчин во всём мире. Многочисленные многоуровневные  клинические исследования [1,4,7] неоднократно подтвердили эффективность и безопасность  применения силденафила цитрата при различных формах ЭД. Использование  ингибиторов ФДЭ 5 в качестве монотерапии и в комбинации с другими методами лечения позволило выявить достоверную закономерность увеличения процента успешных половых актов при его регулярном приеме. Это, с одной стороны, объясняется преобладающим психогенным воздействием, купированием  «синдрома тревожного ожидания неудачи», повышением самооценки у сексологического больного. Можно также предположить, что систематическое применение препарата способно потенцировать восстановление рецепторных и ферментативных систем,  обеспечивающих «каскад запуска» ключевого механизма эрекции. Успешное достижение эрекции активизирует ферментативные системы, связанные с синтезом оксида азота. Релаксация гладкой мускулатуры, переполнение кровью пещеристых тел, повышение интракавернозного давления, падение парциального давления кислорода в кавернозной крови запускает целый  ряд эндотелий-зависимых реакций. Активизируется выработка эндотелием комплекса вазодилатирующих факторов: оксида азота, вазоинтестинального пептида, простагландинов, простациклина. Происходит изменение путей метаболизма в клетках эндотелия, что может привести к вторичному повышению индуцибельной  NO-синтазы и повышению  возможностей к последующим эрекциям. Это предположение косвенно обосновывается исследованиями на здоровых добровольцах, проведенных с силденафилом (Mondani N. et al., 2003) , которые продемонстрировали сокращение посторгазменного  рефрактерного   периода.

Базируясь на определении, что сексуальная функция является парной, что изменение поведенческих реакций при прогрессировании болезни неизбежно ведет к нарастанию психологической дезадаптации супружеской (сексуальной) пары, можно говорить об ЭД как о серьезном факторе, который оказывает угнетающее влияние не только на сексуальное поведение мужчины, но и на психологический статус в целом. Личностные расстройства с преобладанием астено-невротических, депрессивных реакций создают для больного «замкнутый круг» и психологических, и сексуальных проблем, разорвать который подчас бывает достаточно сложно. По субъективной оценке самих пациентов, наиболее частыми причинами, синхронизированными с появлением ЭД, являлись развод, смена полового партнера, профессиональные проблемы, стресс. Параллельно с этим, хронический стресс, вызванный непосредственно наличием ЭД, присоединение дополнительных симптомов сексуальных расстройств, приводят к сочетанному характеру заболевания, причем психогенный компонент идет впереди соматического. Концентрация на переживаниях по поводу изменений в состоянии сексуальной сферы, искаженное индивидуальное восприятие картины болезни, чувство «стыда» может привести к невротизации сексуальных партнеров, взаимным претензиям, сложностям в межличностных отношениях, утрате веры в выздоровление.

При лечении сексуальных расстройств практический врач может столкнуться с целым рядом трудностей. Необходимо учитывать особенности, характерные для данной группы больных: личностный характер проявлений сексуальности, взаимосвязь их с психологическим и соматическим статусом, опыт половой жизни, осведомленность в сексуальных отношениях, общий интеллектуальный и культурный уровень.

Улучшение качества сексуальных отношений при лечении ингибиторами ФДЭ 5, при сопутствующей психокоррекции, ведет не только к оптимизации показателей сексуальной функции, но и к повышению самооценки, адаптации, самоактуализации пациентов. Положительная динамика психологической составляющей сексуальных отношений, уверенность в своих возможностях, приобретаемая в процессе лечения, повышение  оценки  «новых» возможностей со стороны сексуальной партнерши, значимость и полнота семейных отношений позволяют мужчине более гармонично и полноценно интегрироваться в социум, успешно соответствовать тем многочисленным и подчас жестким требованиям, предъявляемым сегодняшним днем.  При анкетировании Вопросником удовлетворенности от лечения эректильной дисфункции EDITS (Erectile Dysfunction Inventory of Treatment Satisfaction) [10] достоверно отмечено удовлетворенность пациентов качеством лечения. Частота побочных эффектов  находилась в пределах  10 % и существенно не отличалась для каждого из препаратов.

Появление  в арсенале врача-сексопатолога  ингибиторов ФДЭ 5 позволило значительно расширить круг пациентов и возможностей в лечении сексуальных дисфункций. Благодаря этой группе препаратов  применение стандартов качества лечения, получение стойких положительных результатов стало возможным у целой группы больных, чей соматический статус отягощен артериальной гипертензией, атеросклерозом, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца. Патогенетичность действия  в данном случае позволяет добиться удовлетворительного эффекта у лиц с выраженным повреждением эндотелия. Избирательность  действия   сочетается с воздействием на общий тонус сосудов, мягким снижением АД, прямым вазодилатирующим эффектом, что позволяет больным более адекватно и органично адаптироваться к физической нагрузке, возникающей во время коитуса. Курабельность пациентов с органической сосудистой патологией, восстановление под контролем врача ранее утраченной способности к регулярной успешной интроекции, возможность индивидуального выбора препарата с учётом мнения и пожеланий пациента, подбора дозировки,  комбинации  с другими вазоактивными веществами, при неэффективности остальных методов лечения и наличия широчайшего спектра противопоказаний и ограничений, является несомненным успехом создателей препарата. Данная группа пациентов избавляется также от дополнительного риска, связанного с осложнениями после интракавернозного введения простагландинов (инфицирование, кровоизлияния, склерозирование белочной оболочки и каверн) и послеоперационных осложнений при эндофаллопротезировании.

Наличие на фармацевтическом рынке такого мощного бренда, как « Виагра» (Pfizer) сделало возможным создание целого ряда генерических препаратов, более низких по цене и доступных для более широких социальных групп. Это несомненно улучшило экономические возможности лечения у целого ряда больных с ЭД. Клинические испытания генериков выявили их достоверную эффективность и безопасность, обосновали их право занимать определенную нишу на фармацевтическом рынке. В странах с нестабильной экономической ситуацией они являются препаратами выбора. Однако, справедливости ради, нужно отметить, что целый ряд сравнительных испытаний  и оценка клинической эффективности подтвердили преимущество оригинального препарата.

Столь подробное  изучение и описание эффектов силденафила обусловлено тем, что «Виагра» явилась пионером в группе препаратов, созданных на основе современных достижений в исследовании регуляции сократительного тонуса гладких мышц сосудистой системы полового члена и эректильных тканей. Дальнейшее использование и развитие фармакологии на базе принципов пероральной терапии (эффективность, переносимость, простота, обратимость, неинвазивность) привели к появлению на рынке препаратов «Сиалис» (тадалафил) и «Левитра» (варденафил) (2003 г.).

Выпущенный фирмой «Lilly» (США) препарат «Сиалис» разработан для целенаправленного лечения, ориентированного на нужды, ожидания, и, прежде всего, образ жизни пациентов. Отличительным качеством тадалафила является, конечно, пролонгированность его действия. 36-часовой диапазон эффективности позволяет спокойнее относиться к так называемоему «планированию» полового акта и сохранить спонтанность и романтичность сексуальных отношений. Отсутствие жёстко ограниченного  временного интервала также позитивно влияет на психоэмоциональную составляющую общения супружеской пары, гармонизируя и межличностные отношения супругов, формируя у мужчины уверенность в успехе и достаточности его как сексуального объекта. Среднее время между приёмом дозы и попыткой полового акта достоверно больше для тадалафила, чем для силденафила (~5,5 часов и ~2,6 часов, соответственно).Самым ранним временем наступления эрекции после прёма тадалафила было 16 минут (32 % успешных попыток ), а через 30 минут эффект наблюдался у 52 % мужчин. Возможность приёма тадалафила задолго до  предполагаемой сексуальной активности обеспечивает гибкость и разнообразие в способах получения сексуального удовлетворения. Поведенческий показатель предпочтения лекарства указывает на группу больных, для которых сексуальная жизнь является важным «эпизодом» в череде событий и ощущений, которые мужчины стремятся получить в отдельно взятом временном промежутке, ощутить «вкус жизни», где сексуальные контакты являются важной составляющей среди спектра удовольствий, доступных мужчине. Недаром в США тадалафил уже назвали «week-ender». Несомненным положительным моментом, исходя из предложенной позиции, является независимость фармакокинетики препарата от приёма пищи и алкоголя, стандартность дозировки, т.е., максимально упрощённый для потребителя процесс приёма лекарства.

Различия в фармакологическом действии между препаратами могут формировать как мнение врача, так и предпочтения пациента. Учет данных факторов влияет на принятие конечного  решения и выбор тактики лечения. И если перечисленные выше принципы пероральной терапии воспринимаются пациентом как должные, то на первый план выходят такие немедицинские факторы, как «естественность» полового акта, продолжительность действия препарата, возможность взаимодействия с пищей и алкоголем, приемлемость данного вида лечения для полового партнера [5].

Проблема выбора является неоднозначной, дискуссионной, требующей оптимизации подходов к ее исследованию. Назначения врача прежде всего учитывают психологический и соматический статус пациента, наличие сочетанной патологии, знания о различиях в механизме действия каждого препарата.

Так, тадалафил обладает высокой тропностью к ФДЭ 11 – основному изоферменту фосфодиэстеразы предстательной железы. Ингибирование ФДЭ в простате приводит к повышению уровня цикличекских нуклеотидов, протеинкиназ и метаболической активности клеток [11], что является серьезным ограничивающим фактором на фоне активного воспаления. Тадалафил в 780 раз более селективен к ФДЭ 6, которая находится в фоторецепторах нейронов сетчатки, что объясняет отсутствие влияния «Сиалиса» на цветоощущение.

Положительным фактором, позволяющим выделить тадалафил и варденафил, является их эффективность, не зависящая от приема пищи и алкоголя [6]. Вопрос о «допустимой» алкоголизации перед сексуальным контактом рассматривается большим количеством мужчин утвердительно, поэтому актуально доказанное сохранение фармакокинетического профиля препаратов в этих условиях.

Исследования селективного действия варденафила позволили установить, что «Левитра» блокирует ФДЭ 5 в 300 раз мощнее, чем ФДЭ 11, и в 16 раз мощнее, чем ФДЭ 6 [12]. По мощности блокирующего действия ФДЭ 5 варденафил превосходит остальные ингибиторы ФДЭ, силденафил, в частности – в 10 раз [12,13]. Такое направленное действие  на целевой  изофермент  позволяет достигнуть выраженного эффекта при использовании небольших терапевтических доз препарата. Клиническими исследованиями подтверждена эффективность варденафила у больных с сахарным диабетом и после  нервосберегающей  простатэктомии  [14,15].

Оценивая уровень безопасности и побочных явлений, связанных с применением ингибиторов ФДЭ 5, можно отметить приблизительную равноценность в частоте нежелательных побочных эффектов, характерных для данной группы препаратов, и, в целом, хорошую их переносимость.

Основными побочными эффектами  являлись головная боль, заложенность носа, приливы жара, диспепсия, диарея, тошнота, головокружение. В форме единичных случаев отмечались боли в спине, конъюнктивальная гиперемия, назофарингит, нарушение остроты зрения.

Противопоказаниями к применению блокаторов ФДЭ 5 определены : гиперчувствительность к компонентам препарата, одновременный приём нитратов или донаторов окиси азота, ингибиторов протеаз ВИЧ ( индинавир, ротанавир).

Подходы к терапии ЭД ингибиторами ФДЭ только лишь как к средству, принимаемому лишь по мере необходимости,  в последнее время подвергаются пересмотру и активному дискутированию. Имеются сведения, что длительный ( от 6 месяцев) планомерный приём силденафила убедительно повышает прогнозируемость и качество последующих эрекций. Предполагаемый механизм развития данного эффекта был описан выше.

Необходимые клинические исследования, помимо данных о переносимости и эффективности, начали дополнять данными о том,       насколько разные ингибиторы ФДЭ отвечают ожиданиям мужчин с ЭД, и в том числе, какое влияние оказывает лечение ингибиторами ФДЭ 5 на качество жизни и сексуальное здоровье. Изучается вопрос о том, могут ли индивидуальные свойства  препарата формировать предпочтения пациентов. Различия пациентов по половой конституции, типам темперамента, возрасту, социальному статусу и материальному достатку, психологический микроклимат в супружеской паре, отношение партнёрши непосредственно к мужчине и к самому процессу лечения – все эти факторы могут вносить достаточную долю субъективности  в индивидуальную оценку пациентом эффективности препарата и качества лечения. Специального сбора данных о причинах предпочтения того или иного препарата пациентами не проводилось, поэтому, например, декларируемые заявления о начале и продолжительности действия препарата, имеющие значение для временной вариабильности сексуальной активности партнёров, могли послужить источником дополнительной ошибки в исследованиях. Так, упоминание о том , что тадалафил обеспечивает «гибкость» сексуальных отношений, могло оказать влияние на выражение предпочтений пациентов. 24- часовое «окно» клинической эффективности тадалафила может устроить многие пары, которые предпочитают более «естественный», менее запланированный половой контакт с возможностью предпринимать попытки сексуальной активности в любое время дня, независимо от приёма пищи и алкоголя.   Интересно, однако, что потребность в длительном действии препарата  («действует на протяжении 24 часов»)  имеется только у 13 %  респондентов [16].  Следует  также учесть, что многие  случаи недостаточной эффективности (реальной или ощущаемой субъективно)  можно объяснить недостаточным образованием партнёров: отсутствие знаний о том ,что ингибиторы ФДЭ 5 эффективны только при достаточной сексуальной стимуляции, и что силденафил  требуется принимать  на  пустой  желудок за 1 час до полового акта.

Сложность сравнительной оценки состоит в том, что  анализу должны подвергаться субъективные оценки и предпочтения пациентов, а выведение статистически достоверных значений предполагает максимальную объективизацию исходных показателей и процесса исследования.

Таким образом, наличие в группе ингибиторов ФДЭ 5 нескольких препаратов даёт возможность осуществить более гибкий и индивидуальный подход к лечению ЭД  с учётом медицинских показаний, а также индивидуальных предпочтений и приоритетов пациента.

Список  литературы:

1. Возіанов О.Ф. , Горпинченко І.І. , Бойко М.І.  Застосування віагри в лікуванні пацієнтів з еректільною дисфункціею  Урологія 2000; 4: 64 – 66.

2.  Сексология и андрологія  / Под редакцией  А.Ф. Возианова и И.И.Горпинченко/ – К.: Абрис, 1997. – с. 120-125.

3.  Горпинченко И.И.   Эректильная  дисфункция: діагностика и современные  методы лечения.  Здоровье  мужчины  2002; 1: 9-11.

4.  Н.И. Бойко.   Виагра: 5лет на рынке. // Здоровье мужчины 2003; 2: 15-19.

5. И.И,Горпинченко.  Коррекция эректильной дисфункции в комплексе патогенетической терапии пациентов с хроническим простатитом (обзор литературы) Здоровье мужчины  2004; 4;  78-80

6.   И.И.Горпинченко. Левитра: уникальное сочетание свойств      (  обзор литературы)  Здоровье мужчины 2004;  2 ; 105-108

7. Лоран О.Б., Аляев Ю.Г., Щеплев П.А. и др..   Виагра (силденафила цитрат ) в лечении больных с эректильной дисфункцией.  Урология 2000; 1: 30 – 33.

8.   Инструкция для врачей по применению препарата “Виагра” (Pfiser, 1998).

9.   Rosen RC,  Riley A,  Wagner G, et al.  The International Index of Erectile Function  (IIEF) : a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction.  Urology   1997; 49: 822-830.

10. Althof SE,  Corty EW,  Levine SB, et al.   EDITS : development of questionnares for evaluating satisfaction with treatments for erectile dysfunctions.   Urology   1999; 53,4:  793-799.

11. Sexual Medicine. Sexual Dysfunction in Men and Women.   2nd International  Consultation on Sexual Dysfunction – Paris  2004: 515-516.

12. Bischoff E. et al. The inhibitory selectivity of vardenafil on bovine and human recombinant phosphodiesterase isoenzymes.  Int. J. Impot. Res. 2001; 13 (Suppl. 4): 41.

13.  Levitra.  Product monograph.  Bayer AG, 51368  Leverkusen, Germany; 2003;55.

14.   Goldstein  I. ,  et al.  Diabetes care   2003;  26:  777-783.

15.   Brock  G. , et al.   Eur.  Urol.  2002; 1  (Suppl  1) :152.

16.   Sand M.  Poster  presented  10th  ISSIR,  Montreal  September 2002.

 

Оставить комментарий